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2024년 10월 31일 (목) 12:08 판
클릭화학(click chemistry)은 가능한 가장 넓은 범위에 분자 합성의 동력 활용의 효율성에 대해 다루는 학문이다.
목차
개요
클릭화학은 분자 구성 블록을 결합하는 화학 공정에서 효율성, 단순성, 선택성, 모듈성을 강조하는 접근 방식이다. 여기에는 높은 수율, 빠른 반응 속도, 최소한의 부산물을 생성하는 특성을 지닌 간단하고 생체 친화적인 화학 반응 세트를 의미하는 "클릭 반응"의 개발과 사용이 포함된다. 클릭화학은 2001년 스크립스 연구소의 K. Barry Sharpless, Hartmuth C. Kolb, M. G. Finn에 의해 처음으로 완전히 설명되었다. Sharpless는 이 획기적인 논문에서 합성 화학이 자연이 복잡한 분자를 구성하는 방식을 모방하여, 간단하고 무독성인 구성 요소들을 효율적인 반응을 통해 결합할 수 있다고 주장했다.
"클릭화학"이라는 용어는 1998년 Sharpless의 아내인 Jan Dueser가 제안한 것으로, 이 접근 방식의 단순함이 레고 블록을 클릭하여 결합하는 것과 유사하다고 느꼈기 때문이다. 실제로 클릭화학의 단순성은 합성 화학의 패러다임 전환을 의미했으며, 특히 제약 개발을 포함한 여러 산업에 큰 영향을 미쳤다. 2022년에는 Carolyn R. Bertozzi, Morten P. Meldal, Sharpless가 "클릭 화학 및 생체 정합성 화학의 개발"로 노벨 화학상을 공동 수상하였다.
원칙
클릭화학의 첫번째 의의는 반응에 관련한 여러 부속의 간단함에 있다. 손가락을 까딱거리기만하는 간단한 동작이 클릭인 것처럼, 임의의 화학 반응의 부속들, 반응물과 그외 들어가는 화학 반응의 메커니즘이 간단해야한다.
클릭화학의 두번째 의의는 분자 합성의 동력 활용에 대해 집중적으로 탐구한다는 점이다. 그러므로, 효율적인 동력 활용을 위해 반응물간 화학 결합을 통해 얻고자하는 생성물 수율(yield)을 높이는데 목적이 있으며, 수율에 영향을 주지 않기 위해 화학반응후 부가생성물의 양은 적게 나와야한다.
그러므로 클릭 반응으로 간주되기 위해서는 특정 특성을 만족해야 한다.
- 모듈성
- 용매 매개변수에 대한 민감도 없음
- 높은 화학 수율
- 산소와 물에 대한 민감도 없음
- 위치 특이성 및 입체 특이성
- 단일 반응 생성물을 갖는 반응을 선호하는 큰 열역학적 구동력 (>20 kcal/mol). 뚜렷한 발열 반응은 반응물을 "스프링 로드" 상태로 만든다.
이 과정은 다음과 같은 조건을 선호한다.
- 간단한 반응 조건
- 쉽게 구할 수 있는 출발 물질과 시약 사용
- 용매를 사용하지 않거나 무해하거나 쉽게 제거할 수 있는 용매 사용 (바람직하게는 물)
- 비크로마토그래피 방법(결정화 또는 증류)에 의한 간단한 생성물 분리 제공
- 높은 원자 경제성
클릭화학의 많은 기준은 주관적이며, 측정 가능하고 객관적인 기준이 합의될 수 있더라도 모든 상황과 응용에 완벽한 반응은 없을 가능성이 크다. 그러나 몇 가지 반응은 다른 것들보다 이 개념에 더 잘 맞는 것으로 확인되었다.
- [3+2] 고리 첨가 반응, 특히 Cu(I)-촉매 단계적 변형인 Huisgen 1,3-극성 고리 첨가 반응은 종종 클릭 반응으로 간주됩니다
- 티올-엔 반응
- 딜스-알더 반응 및 역전자 수요 딜스-알더 반응
- 이소니트릴(이소시아나이드)과 테트라진 사이의 [4+1] 고리 첨가 반응
- 특히 작은 긴장된 고리(에폭시 및 아지리딘)에 대한 친핵성 치환 반응
- 낮은 열역학적 구동력으로 인해 알돌 유형 반응이 아닌 요소 형성 같은 카보닐 화학 반응
- 이황화(IV) 플루오린 교환
특정 클릭 반응
구리(I)-촉매 아지드-알킨 고리 첨가 반응 (CuAAC)
클래식 클릭 반응으로 불리는 구리 촉매 아지드-알킨 고리화 첨가 반응(CuAAC)은 아지드와 알킨이 구리(I) 촉매 하에 결합하여 5원자 헤테로 고리를 형성하는 반응이다. 최초의 트리아졸 합성은 1893년 Arthur Michael이 디에틸 아세틸렌디카복실레이트와 페닐 아지드를 통해 보고했다. 20세기 중반에는 Rolf Huisgen이 이 반응군의 반응 속도와 조건을 연구한 후 이 반응을 자신의 이름을 따 "Huisgen 고리화 첨가 반응"으로 부르게 되었다.
Huisgen과 구리 촉매 아지드-알킨 고리화 첨가 반응의 비교 구리(I) 촉매로 Huisgen의 1,3-극성 고리화 첨가 반응을 촉진하는 기술은 캘리포니아 스크립스 연구소의 Valery V. Fokin과 K. Barry Sharpless 연구진, 그리고 덴마크 Carlsberg 연구소의 Morten Meldal 연구진이 독립적으로 발견했다. 구리 촉매를 사용할 경우 반응은 1,4-이성질체만을 생성하며, Huisgen이 개발한 비촉매 1,3-극성 고리화 첨가 반응은 1,4-와 1,5-이성질체 모두를 생성하고 반응 속도가 느리며, 100도 이상의 온도가 필요하다.
이 구리 촉매 클릭 반응은 금속에 리간드가 필요하지 않으나, 다양한 치환기를 가진 tris(triazolyl)methyl 아민과 같은 리간드가 수용액에서 반응을 가속화하는 데 사용될 수 있다. 또한, PPh3 및 TBIA와 같은 리간드도 사용 가능하지만, PPh3는 아지드 치환기와 함께 Staudinger 결합이 발생할 수 있습니다. 실온의 물에 용해된 Cu2O를 사용해도 이 반응이 15분 내에 91% 수율로 진행된다는 연구가 보고되었다.
처음 제안된 반응 메커니즘에는 한 개의 구리 원자만 촉매로 관여한다고 설명되었으나, 동위원소와 반응 속도 연구 등을 통해 이구리 메커니즘이 더욱 적합하다는 결과가 도출되었다. 이 반응은 생물학적 조건에서도 효과적으로 진행되지만, 구리 농도가 높을 경우 세포 독성이 문제가 될 수 있다. 이를 해결하기 위해 구리에 수용성 리간드를 부착해 세포 내 침투를 향상시키거나, Cu(I) 농도를 높여 실제 사용되는 구리 농도를 줄이는 방법 등이 연구되었다.
구리(I) 촉매 변형은 처음 Meldal과 공동 연구진이 고체상에서 펩타이드 트리아졸 합성을 위해 보고했으나, 이 반응 조건은 클릭 화학의 본래 개념과 다소 차이가 있어 Sharpless의 연구가 더 많은 주목을 받았다. Fokin과 Sharpless는 이를 다양한 빌딩 블록 간의 결합에 있어 "전례 없는 수준의 선택성, 신뢰성 및 적용 범위"를 제공하는 신뢰할 수 있는 촉매 과정이라고 설명했다.
루테늄 촉매 아지드-알킨 고리화 첨가 반응 (RuAAC) 2005년, Jia와 Fokin 연구진은 구리 대신 루테늄을 사용한 아지드-알킨 고리화 첨가 반응(RuAAC)을 보고하였으며, 이를 통해 1,5-이성질체를 선택적으로 생성할 수 있게 되었다.
변형-촉진 아지드-알킨 고리화 첨가 반응 (SPAAC)
Bertozzi 연구진은 Huisgen의 구리-비의존성 클릭 반응을 더욱 발전시켜, CuAAC 반응에서 구리(I)로 인한 세포 독성을 해결하였다. 여기서는 Cu(I)를 사용하여 알킨을 활성화하는 대신, 변형된 디플루오로옥틴(DIFO)과 같은 높은 변형을 받은 알킨을 사용한다. 이 알킨에서는 전자를 흡수하는 프로파길릭, gem-형태의 플루오린들이 고리 변형과 함께 작용하여 알킨의 에너지를 크게 불안정하게 만든다. 이러한 불안정성은 반응 추진력을 증가시키며, 사이클로옥틴이 고리 변형을 해소하려는 경향을 강화한다.
변형-촉진 아지드-알킨 고리화 첨가 반응의 반응 메커니즘 이 반응은 Huisgen의 1,3-극성 고리화 첨가 반응과 동일한 메커니즘으로 사이클로옥틴의 삼중 결합에 대한 동시적인 [3+2] 고리화 첨가 반응을 거쳐 진행된다. 또한, 사이클로옥틴에 플루오린 외에도 벤젠 고리와 같은 치환기 사용이 가능하다.
이 반응은 구리 촉매 반응보다 반응 속도가 다소 느리지만, 생체 시스템 내에서 아지드를 탐지하는 데 성공적으로 사용되었다. 또한, 사이클로옥틴의 합성은 수율이 낮은 편이기 때문에 이 반응을 위한 프로브 개발이 다른 반응에 비해 상대적으로 느리게 진행되었다. 하지만 DIFO, 디벤질사이클로옥틴(DIBO 또는 DBCO), 바이아릴아자사이클로옥티논(BARAC)과 같은 사이클로옥틴 유도체들은 생체 시스템 내에서 아지드 탐지에 SPAAC 반응을 통해 성공적으로 사용되었다.
변형-촉진 알킨-니트론 고리화 첨가 반응 (SPANC)
다이아릴-변형 사이클로옥틴, 특히 디벤질사이클로옥틴(DIBO)은 변형-촉진 알킨-니트론 고리화 첨가 반응(SPANC)에서 1,3-니트론과 반응하여 N-알킬화된 이소악살린을 형성한다. 이 반응은 금속이 필요하지 않으며 빠른 반응 속도(k2 값이 60 1/Ms로 CuAAC나 SPAAC보다 빠름)를 가지기 때문에 생체 세포 라벨링에 사용할 수 있다. 또한, 니트론의 양쪽 탄소와 질소 원자에 치환이 허용되며, 개방 고리 및 닫힌 고리 니트론 모두 반응에 사용할 수 있어 니트론 핸들 또는 프로브 도입에 유연성을 제공한다.
이 반응에서 생성되는 이소악살린 산물은 CuAAC와 SPAAC에서 생성되는 트리아졸 산물만큼 안정적이지 않으며 생체 조건에서 재배열될 수 있다. 하지만 매우 빠른 반응 속도 덕분에 여전히 유용하다.
응용 SPANC 반응은 세린을 첫 번째 아미노산으로 포함하는 단백질 라벨링에 사용될 수 있다. 세린은 NaIO₄로 산화되어 알데하이드로 변환된 후, p-메톡시벤젠티올, N-메틸하이드록실아민, p-아니시딘과 반응하여 니트론으로 변환된다. 이후, 사이클로옥틴과 반응하여 클릭 생성물을 형성한다. SPANC는 멀티플렉스 라벨링에도 사용될 수 있다.
변형된 알켄과의 반응
변형된 알켄 역시 변형 해소가 반응 추진력으로 작용하여 클릭 반응에 참여할 수 있다. 트랜스-사이클로알켄(일반적으로 사이클로옥텐) 및 옥사노보르나디엔과 같은 변형된 알켄은 아지드, 테트라진, 테트라졸 등과 클릭 반응을 한다. 이러한 반응 파트너들은 자연적인 알켄과 구별되어 생체 친화적이다.
알켄과 아지드 [3+2] 고리화 첨가 반응
옥사노보르나디엔(또는 활성화된 다른 알켄)은 아지드와 반응하여 트리아졸을 생성하지만, CuAAC 또는 SPAAC 반응에서의 트리아졸처럼 방향족성을 가지지 않아 안정성이 낮다. 옥사노보르나디엔의 활성화된 이중 결합은 트리아졸린 중간체를 형성한 후 레트로 디엘스-알더 반응을 통해 푸란을 방출하고 1,2,3- 또는 1,4,5-트리아졸을 형성한다. 이 반응은 느리지만 옥사보르나디엔의 합성이 비교적 간단하여 유용하다.
알켄과 테트라진 반응
트랜스-사이클로옥텐과 같은 변형된 사이클로알켄 및 활성화된 알켄은 테트라진과 역 전자 요구 디엘스-알더 반응을 거친 후 레트로 [4+2] 고리화 첨가 반응을 한다. 이 반응은 링 스트레인을 해소하는 것이 주요 추진력이다. 알켄의 디에노필은 전자 공여 알킬기와 결합될 수 있어 반응에 더욱 적합해진다.
알켄과 테트라졸의 광클릭 반응
테트라졸-알켄 "광클릭" 반응은 Huisgen이 처음 소개한 이후로 생체 친화적 라벨링에 많이 사용되고 있다. 아미노기 또는 스타일릴 그룹이 결합된 테트라졸은 365 nm의 UV 빛에 의해 활성화되어 형광을 나타내는 피라졸린 산물을 생성합니다. 이 반응은 단시간에 진행되어 365 nm의 UV 빛으로도 생체 세포에 큰 손상을 주지 않으며, 내재적으로 형광 검출 기능을 제공하여 라벨링에 적합하다.
테트라졸 및 알켄 그룹은 단백질에 비정형 아미노산으로 도입되었으며, 반응의 광유도 특성 덕분에 생체 시스템 내에서 공간적 및 시간적 특정성에 큰 장점이 있다.
응용
클릭화학의 기준은 복잡한 생물학적 환경에서 분자를 분리하고 타겟팅하는 생체적합성을 고려하여 설계되었다. 이러한 환경에서는 산물이 생리적으로 안정해야 하며, 부작용이 없어야 한다.
클릭 반응은 생체 분자와 리포터 분자 또는 분자 프로브를 결합하는 생체 접합(bioconjugation)에 자주 사용된다. 이 방법을 통해 새로운 생체 분자의 위치와 특성을 밝혀낼 수 있으며, 대표적인 예로는 단백질에 그린 형광 단백질(GFP) 유전자를 도입하여 세포 내에서 형광을 통해 단백질을 식별하는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 GFP가 단백질의 정상적인 구조 형성 또는 발현에 영향을 미치는 등의 단점이 있다.
이를 해결하기 위해 화학자들은 생체와 반응하지 않는 반응 쌍을 개발하여 소분자를 생체 프로브로 사용할 수 있게 했다. 현재 클릭 화학은 생체 시스템에서 작동하면서 비독성 부산물을 생성하고 고수율의 반응을 일으킬 수 있도록 여러 반응이 수정되고 최적화되었다. 연구는 반응 파트너를 생체 내에 도입하거나 새로운 반응 파트너를 설계하여 더 넓은 응용 범위를 제공하는 방향으로 발전하고 있다.
최근 들어, 클릭화학은 살아 있는 세포에서 타겟 분자에 도달하여 부착할 수 있는 소분자 프로브에 적용되었다. 이 기술은 플루오레선스 분광법과 같이 표적을 특정 컬럼에 결합시키거나 표적의 위치와 농도를 측정할 수 있는 실험에서 효과적이다. 또한, 비정형 아미노산을 포함하거나 뉴클레오타이드를 변형하여 생체 분자 내에서 클릭 반응 파트너를 도입하는 새로운 방법도 개발되었다.
바이오텍 기업인 Shasqi는 클릭화학을 인간 시스템에서 활용하는 회사 중 하나이다. 클릭화학은 생물학적 조건에 국한되지 않으며 화학 단백질체학, 약리학, 생체 모방 화학, 분자 기계 및 기타 응용 분야에서도 강력한 도구로 사용되고 있다.
클릭화학의 상업적 잠재력은 크다. 예를 들어, 형광 물질인 로다민은 노보르넨과 결합하여 생체 시스템에서 테트라진과 반응한다. 또한, SPAAC 반응을 통해 사이클로옥틴 변형 형광 분자와 아지드가 결합된 단백질을 선택할 수 있다.
비정형 아미노산을 시스템에 도입하여 클릭 화학 반응 파트너를 포함시키는 방법도 클릭 화학의 응용 범위를 확장했다. 예를 들어, 아지드 측사슬이 있는 비정형 아미노산(UAA)은 단백질에 사이클로알킨을 결합시킬 수 있는 편리한 접근성을 제공한다.
클릭화학의 추가적인 응용으로는 다음과 같다.
- 2차원 젤 전기영동 분리
- 유기 합성에서의 1,4-치환 트리아졸 제조
- 펩타이드 기능 조절
- 천연물 및 제약의 변형
- 새로운 약물 탐색
- DNA 및 뉴클레오타이드의 트리아졸 연결을 통한 수정
- 초분자 화학: 캘릭사렌, 로탁세인 및 카테네인
- 고분자 및 생체 고분자
- 표면 개질
- 나노기술 및 생체 적합성 소재
참고자료
- "Click chemistry", Wikipedia
- 〈클릭 화학〉, 《나무위키》
- 김주현 기자, 〈2022 노벨화학상, 암표적 찾는 신약에 기여한 ‘클릭화학’〉, 《노벨사이언스》, 2022-10-06
같이 보기
