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히알루론산
히알루론산(hyaluronic acid)은 동물 등의 피부에 많이 존재하는 생체 합성 천연 물질이다. 수산화기(-OH)가 많기 때문에 친수성 물질이며, 동물 등의 피부에서 보습 작용의 역할을 한다. 인간의 피부에도 존재하며, 특히 지렁이의 피부에 많은 것으로 알려져 있다. 보습 작용이 있으므로 화장품 등에 많이 들어있다. 다양한 상피세포에서 발현되어 있는 CD44단백질과 반응하여 다양한 생리적 작용을 조절한다.
개요
히알루론산은 음전하(anionic)를 띄며 글리코사미노글라이칸(glycoaminoglycan) 구조로 구성된 선형 다당류(polysaccharide)이다. 히알루론산은 눈 유리체(eye vitreous)에서부터 연골(cartilage) 조직의 세포 외 기질(extracellular matrix, ECM)에 이르기까지 몸 전체에서 발견된다.
히알루론산은 세포 외 기질의 필수 구성 요소로서, 세포 신호 전달, 상처 복구, 형태 형성 및 조직의 활동을 매개한다. 히알루론산은 우수한 점탄성, 높은 보습 능력, 높은 생체 적합성 및 흡습성을 가지고 있다. 히알루론산은 최근에 조직 공학 및 재생 의학 분야에서 새로운 생체 재료를 만드는 데 중요한 구성 요소로 인식되고 있다.
분자 구조상, 동일 분자량 구조체 중에서 가장 물을 많이 함유할 수 있는 물질이기에, 긴 시간동안 수분을 함유하거나 유지해야 하는 목적으로 여러 분야에서 활용된다. (예: 앰플, 크림, 로션 등에 포함된 피부 보조제, 인공눈물, 시술용 필러 등.)
발견
1934년 콜럼비아 대학의 칼 메이어(Karl Meyer, 1899-1990)와 존 팔머(John Palmer, 생몰년도 미상)가 소의 안구 유리체액에서 처음 발견하였으며, 1964년에 시험관 내에서 합성되었다. 1960년대와 1970년대 많은 연구를 거쳐서 하이알루론산이 다양한 생리작용을 가지고 있음을 알게 되었고, 1990년대에 관절, 안구 등에 주사하는 용도로 의학적 사용이 승인되었다
구조
하이알루론산은 D-글루크론산(D-glucuronic acid)과 N-아세틸-D-글루코사민(N-acetyl-D-glucosamine)이 β-1,4-또는 β-1,3- 결합으로 구성된 이당체의 중합체이다. 하이알루론산은 최고 25,000개의 이당체 반복으로 이루어지며, 분자량은 대략 5kDa~20,000kDa에 이른다.
특징
히알루론산은 포유동물의 결합 조직 중에 널리 그리고 대량으로 분포되어 있고 닭볏,건, 피부, 대동맥, 관절액 등에 많이 들어있다. 그 외 연쇄상구균 등의 미생물도 생산한다고 보고되어 있다.
현재 공업 생산에 이용되고 있는 히알루론산의 추출 원료는 닭볏이지만, 미생물(연쇄상구균)의 발효 생산으로 대량 생산이 가능하게 되었다.
닭볏에서의 히알루론산 조제에 있어서는 여러 단백질, 그 외 뮤코다당, 핵산 등을 제거하기 위해 효소 처리로 단백질 분해 및 세틸피리지니움클로라이드법으로 뮤코다당의 분리 등 복잡한 공정을 거쳐서 정제된다.
한편, 연쇄상구균(St. zooepidemicus)에서의 발효 생산은 포도당을 탄소원으로 해서 효모 추출물과 펩톤을 질소원으로 하는 배지에서 약 48시간 배양하여 히알루론산을 생성한다. 배양 종료 후 균체와 불순물을 여과해서 제거한 뒤, 알코올 침전법 등의 간단한 조작으로 고순도의 히알루론산(단백질 함량 0.1% 이하)이 얻어진다.
안전성
정제된 히알루론산의 안전성은 LD50, 아급성 독성, 변이 원성 시험, 눈점막 자극 시험, 피부 1차 자극 시험, 누적 피부 자극 시험, 사람의 패치 테스트 등 모두 negative여서 매우 안전성이 높은 편이긴 하나 히알루론산이 암을 성장하는 데 있어 매우 중요한 역할을 하며 암이 있었거나 암이 진행 중인 사람에게는 금기해야 한다. 2019년 발표된 도쿄대 연구 팀의 논문에 따르면 저분자 히알루론산은 Hippo 신호 경로에 영향을 미쳐 암을 일으킬 가능성이 있다.
생체 내 합성 및 분해
신체 내 대부분의 세포(cell)는 세포 주기(cell cycle)의 어느 시점에서 히알루론산을 합성할 수 있는 능력을 가지고 있다. 히알루론산은 세포 외 기질의 주요 구성 요소이며 일반적으로 포유류 골수(marrow), 관절 연골(articular cartilage) 및 관절 활액(joint synovial fluid)에 존재한다. 히알루론산은 생체 내 히알루론산 합성 효소(hyaluronan synthase, HAS)에 의해 합성되는데, 척추 동물은 3 개의 유사 구조체인 HAS-1, HAS-2, HAS-3를 가지고 있다. 이 세 가지 HAS 구조체는 서로 다른 분자량의 히알루론산을 생성한다.
히알루론산은 히알루로난 효소(hyaluronidase)에 의해 분해되며, 연골에서 히알루론산의 양은 나이가 들면서 감소하는 것으로 알려져 있다. 히알루론산은 체내에서 동적 회전율을 가지며, 혈액에서 3~5분, 피부에서 하루 미만, 연골에서 1~3주의 반감기(half-life)를 가진다.
생리적 기능
히알루론산은 세포 신호 전달, 상처 회복, 조직 재생, 형태 형성, 매트릭스(matrix) 조직 및 병리학을 포함한 많은 핵심 프로세스에 관여하며 생체 적합성, 생분해성, 점막 접착성, 흡습성 및 점탄성과 같은 고유한 물리-화학적 특성을 가지고 있다. 내인성 히알루론산은 상처 치유 및 섬유 아세포(fibroblast) 촉진을 포함한 여러 작용으로 인한 상피화 과정 증식, 이동 및 상처 부위에 대한 접착, 콜라겐(collagen) 자극 생산의 기능을 가지고 있다. 이러한 이유로 히알루론산은 국소 제형(예: Connettivina® byFidia), 찰과상, 수술 후 절개, 신진 대사와 같은 피부 자극 및 상처 치료에 많이 이용된다.
히알루론산은 인간 눈에서 유리체, 눈물샘, 각막 상피 및 결막 및 눈물의 천연 성분이다. 따라서 히알루론산을 기반으로 한 안과 제품들은 생체에 적합하며 이물질 반응을 유발하지 않는다. 히알루론산은 활막 관절액 세포 외 기질의 주요 윤활제 중 하나로서, 점탄성 및 기계적 충격을 흡수하고 뼈 끝 사이의 마찰을 방지한다.
염증이 생기고 히알루론산 수치가 감소하면 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)과 골관절염(osteoarthritis)과 같은 질병이 발생한다. 신체 중 히알루론산은 50%가 피부에 위치한다. 진피(dermis)의 히알루론산 함량은 표피(epidermis)의 히알루론산 함량보다 상당히 높고, 유두 진피(papillary dermis)는 망상 진피(reticular dermis)보다 히알루론산 함량이 훨씬 더 높다. 진피의 히알루론산은 림프계(lymphatic system) 및 혈관계(vascular system)와 연속적이다. 진피의 히알루론산은 수분 균형, 삼투압(osmotic pressure) 및 이온 흐름을 조절하고 세포 표면의 세포 외 도메인(domain)을 강화하고 정전기 상호 작용으로 피부 구조를 안정화시킨다.
의학적 사용
태양 노출, 중력 및 수년 간의 안면 근육 운동의 영향이 피부에는 주름으로 나타나기 시작한다. 히알루론산은 피부 필러(skin filler)로 미국 식품의약국(food and drug administration, FDA)의 승인을 받았다. 2006년에 히알루론산의 미용 주사는 여성에게 두 번째로 인기있는 비수술 시술이자 남성에게 세 번째로 인기있는 시술로 보고되었다.
히알루론산은 반감기가 매우 짧기 때문에 화학적으로 가교되어 피부 필러로 지속 시간을 연장한다. 히알루론산은 콜라겐의 구조에 관여하지 않으며 노화된 피부에서 히알루론산의 부족을 증가시키지 않고 단순히 부피를 증가시켜 작용한다.
골관절염은 노화와 관련된 가장 흔한 질병으로, 65세 이상의 이들 중 약 70%에게 영향을 미친다. 활액 공간(synovial space)은 인접한 뼈의 움직임을 촉진하는 관절의 구멍으로서 활액 공간은 연골, 활막 및 활액의 표면에 의해 형성된다. 활액에 존재하는 액체의 98%는 히알루론산으로 구성된다. 일반적으로 노화는 히알루론산 분자량 감소 또는 히알루론산의 농도 감소가 주된 원인이다. 히알루론산은 최근 골관절염과 관련된 통증을 줄이기 위한 일반적인 치료법으로 널리 사용되고 있다. 현재 Hyalgan®(HA), Orthovisc®(HA) 및 Synvisc®(hylan GF 20)와 같은 제품은 골관절염 치료에서 활액 내 주사를 위한 점성 보충제로 사용되고 있다.
종류
- 바이오 히알루론산
바이오 히알루론산은 유산균과 단세포 생물(짚시벌레)의 바이오 공정에 의한 것으로 저렴하고 대량 생산이가능하기 때문에 화장품 등에 자주 사용된다. 아마 지금 사용하고 계신 화장품 성분 중 히알루론산이 들어있다면 이 바이오 히알루론산이 함유 되어 있을 확률이 높다.
- 천연 히알루론산
프랑스에서 자주먹는 닭볏과 가축의 눈에는 천연 히알루론산이 많이 함유되어 있는것으로 알려져 있다. 위의 바이오 히알루론산보다 가격적으로 높지만 천연 히알루론산은 부작용의 염려는 없기 때문에 안심하고 사용할수 있다.
- 저분자 히알루론산
고분자 히알루론산을 흡수하기 쉽도록 저분자화 시킨 것이다. 보충제로 사용하실때 이와 같은 저분자 히알루론산을 많이 사용하고 있다.
참고자료
같이 보기
